Phong Dinh là một trong 22 tỉnh của Nam Phần được chính quyền Việt Nam Cộng hòa thiết lập theo Sắc lệnh số 143-NV của Tổng thống Ngô Đình Diệm ngày 22 tháng 10 năm 1956 để thay đổi địa giới và tên Đô thành Sài Gòn – Chợ Lớn cùng các tỉnh và tỉnh lỵ tại Việt Nam. Địa giới và địa danh các tỉnh ở miền Nam thay đổi nhiều, một số tỉnh mới được thành lập. Theo Sắc lệnh này, địa phận Việt Nam Cộng Hoà gồm Đô thành Sài Gòn và 22 tỉnh. Lúc này, tỉnh Phong Dinh được thành lập do đổi tên từ tỉnh Cần Thơ. Tỉnh lỵ tỉnh Phong Dinh đặt tại Cần Thơ và vẫn giữ nguyên tên là Cần Thơ, về mặt hành chánh nằm trong khu vực xã Tân An thuộc quận Châu Thành. Tỉnh trưởng Phong Dinh đầu tiên là Đặng Văn Quang (từ tháng 1 - 1956 đến tháng 4 - 1957).

Năm 1957, dưới thời viên tỉnh trưởng Đỗ Văn Chước (từ 8-4-1957 đến 3-12-1959), tỉnh Phong Dinh có 5 quận, 10 tổng và 59 xã:

• Quận Châu Thành Phong Dinh có 2 tổng: Định An, Định Bảo; quận lỵ: xã Tân An
• Quận Phụng Hiệp có 2 tổng: Định Phước, Định Hòa; quận lỵ: xã Phụng Hiệp
• Quận Ô Môn có 2 tổng: Định Thới, Thới Bảo; quận lỵ: xã Thới Thạnh
• Quận Long Mỹ có 2 tổng: An Ninh, Thanh Tuyền; quận lỵ: xã Long Trị
• Quận Kế Sách có 2 tổng: Định Khánh, Định Tường; quận lỵ: xã Kế An.

Ngày 16 tháng 9 năm 1958 chuyển quận Kế Sách sang tỉnh Ba Xuyên. Ngày 16 tháng 10 năm 1958, quận Ô Môn đổi tên là quận Phong Phú.

Ngày 18 tháng 3 năm 1960, Tỉnh trưởng Phong Dinh Trần Cửu Thiên lập thêm quận Đức Long gồm 1 tổng là An Ninh với 7 xã trực thuộc do tách đất từ quận Long Mỹ; quận lỵ đặt tại xã Vị Thanh.

Ngày 24 tháng 12 năm 1961, hai quận Đức Long và Long Mỹ được bàn giao cho tỉnh Chương Thiện mới thành lập. Tỉnh lỵ tỉnh Chương Thiện đặt tại xã Vị Thanh. Tỉnh trưởng lúc này là Lê Văn Tư (7/1961 - 11/1962).

Ngày 2 tháng 7 năm 1962 tỉnh trưởng Phong Dinh là ông Tư lại lập thêm 2 quận mới là Khắc Trung và Khắc Nhơn. Quận Khắc Trung được thành lập do tách đất từ quận Phong Phú cùng tỉnh hợp với đất đai xã Thạnh Phú do quận Thốt Nốt, tỉnh An Giang chuyển sang; quận lỵ đặt tại Cờ Đỏ (thuộc xã Thới Đông). Quận Khắc Nhơn được thành lập do tách đất từ quận Châu Thành và quận Phong Phú cùng tỉnh; quận lỵ đặt tại Bảy Ngàn (thuộc xã Tân Hòa).

Ngày 20 tháng 4 năm 1964 đổi tên 2 quận Khắc Trung, Khắc Nhơn thành Thuận Trung, Thuận Nhơn. Sau đó, quận lỵ quận Thuận Nhơn cũng được dời về Một Ngàn (cũng thuộc xã Tân Hòa).

Ngày 26 tháng 5 năm 1966, lập thêm quận Phong Điền, gồm 5 xã do tách từ phần đất của các quận Châu Thành, Phong Phú và Thuận Nhơn; quận lỵ đặt tại Phong Điền (thuộc xã Nhơn Ái). Các viên tỉnh trưởng lúc này là Huỳnh Ngọc Diệp A (1965 - 1966), Phạm Bá Hoa (12/1966 - 3/1968).

Ngày 23 tháng 4 năm 1968, lại lập thêm quận Phong Thuận, gồm 5 xã do tách đất từ quận Châu Thành, tỉnh Phong Dinh và quận Kế Sách, tỉnh Ba Xuyên. Quận lỵ đặt tại Cái Côn (thuộc xã An Lạc Thôn). Tỉnh trưởng lúc này là Nguyễn Văn Khương (3/1968 - 7/1970).

Tính đến năm 1971, dân số tỉnh là 337.159 (thời tỉnh trưởng Lê Văn Hưng: 1970 - 1972).

Năm 1973, tỉnh Phong Dinh gồm 7 quận: Châu Thành, Phụng Hiệp, Thuận Nhơn, Thuận Trung, Phong Phú, Phong Điền, Phong Thuận. Tỉnh trưởng là Lê Duệ (1972 - 1973).

Thị xã Cần Thơ được tái lập theo Sắc lệnh số 115-SL/NV của Thủ tướng Việt Nam Cộng hòa Trần Thiện Khiêm ngày 30 tháng 9 năm 1970, là thị xã tự trị trực thuộc chính quyền Trung ương Việt Nam Cộng hòa, đồng thời kiêm tỉnh lỵ tỉnh Phong Dinh. Khi đó thị xã bao gồm các xã Tân An, Thuận Đức, ấp Lợi Nguyên thuộc xã An Bình và ấp Bình Nhựt thuộc xã Long Tuyền cùng thuộc quận Châu Thành, tỉnh Phong Dinh trước đó.

Từ đó cho đến năm 1975, thị xã Cần Thơ và tỉnh Phong Dinh là hai đơn vị hành chính cấp tỉnh ngang bằng nhau theo sự phân chia sắp xếp hành chính của Việt Nam Cộng hòa.

Chính quyền Mặt trận Dân tộc Giải phóng Miền Nam Việt Nam và sau này là Chính phủ Cách mạng lâm thời Cộng hòa Miền Nam Việt Nam cùng với Việt Nam Dân chủ Cộng hòa không công nhận tên gọi Phong Dinh mà vẫn gọi theo tên cũ là tỉnh Cần Thơ.

Tháng 2 năm 1976, tỉnh Phong Dinh trở thành một phần của tỉnh Hậu Giang do ông Nguyễn Minh Quang làm Chủ tịch tỉnh lỵ.

Tháng 12 năm 1991 tỉnh Hậu Giang tách ra thành tỉnh Cần Thơ và tỉnh Sóc Trăng như cũ.

Ngày 1 tháng 1 năm 2004 tỉnh Cần Thơ lại được tách ra thành thành phố Cần Thơ trực thuộc trung ương và tỉnh Hậu Giang mới.

Địa bàn tỉnh Phong Dinh cũ hiện nay tương ứng với phần lớn thành phố Cần Thơ ngày nay (trừ quận Thốt Nốt, huyện Vĩnh Thạnh và các xã Trung Hưng, Trung An, Trung Thạnh của huyện Cờ Đỏ); thành phố Ngã Bảy, các huyện Châu Thành, Châu Thành A, Phụng Hiệp (ngoại trừ thị trấn Kinh Cùng và các xã Hòa An, Phương Bình, Phương Phú) cùng thuộc tỉnh Hậu Giang; các xã Xuân Hòa, An Lạc Thôn, Phong Nẫm cùng thuộc huyện Kế Sách của tỉnh Sóc Trăng ngày nay.